Was ist das AGO2/Leskres Syndrom?

Das AGO2/Leskres-Syndrom (Lessel-Kreienkamp-Syndrom) ist eine seltene neurologische Störung, die durch eine verzögerte motorische Entwicklung, Krampfanfälle, Probleme beim Sprechen und Verstehen sowie kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist.

Es wird durch eine Mutation im Gen AGO2 verursacht. Wenn Sie Eltern eines betroffenen Kindes sind, bitte wissen Sie, dass SIE NICHTS FALSCH GEMACHT HABEN! Es ist so wichtig, dass wir es in Großbuchstaben schreiben. Neue Mutationen passieren auf natürliche Weise, und in den guten Fällen entwickeln wir uns als menschliche Spezies auf diese Weise weiter.

Das Syndrom wurde von Dr. Lessel und Prof. Kreienkamp entdeckt und im November 2020 erstmals beschrieben. Anfang 2021 wurde es als "Lessel-Kreienkamp-Syndrom" bezeichnet (OMIM).

Die Symptome treten im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit auf, variieren in ihrem Schweregrad erheblich und umfassen ein breites Spektrum (Lessel et al. 2020, OMIM).

Sehr häufig

• von verzögertem Sprechen bis zum Nonverbalismus

• von leicht verzögertem Gehen bis zu Rollstuhlfahrern

• von leichten bis zu erheblichen Schwierigkeiten beim Lernen und Verstehen von Informationen, mit einem gemessenen IQ so tief wie 47

Häufig

• ein schlaffer Körper

• Krampfanfälle, einschließlich West- und Lennox-Gastaut-Syndrom

• Schwierigkeiten beim Essen bei Neugeborenen

• Verhaltensauffälligkeiten, z. B. autistische Züge, ADHS oder aggressives Verhalten

• Zahnanomalien

• Anomalien des Gehirns auf MRT-Scans

Selten

• Herzfehler

• Sehprobleme

• Atemprobleme, vor allem bei der Geburt, und Schlafapnoe

Da die Krankheit so neu ist, wissen wir noch nicht viel über ihre Prognose - wir möchten dies durch die Einrichtung eines Patientenregisters ändern.

Es scheint sehr selten zu sein. Weltweit sind bisher etwa 50 Patienten diagnostiziert worden. Tendenz zunehmend.

Angesichts der jüngsten Entdeckung des Syndroms und der Tatsache, dass das Gen derzeit in keinem Genpanel enthalten ist, werden wahrscheinlich viele Patienten nicht diagnostiziert. Wissenschaftler sagten kürzlich voraus, dass bis zu 1 von 16.000 Neugeborenen betroffen sein könnte. Es ist jedoch möglich, dass einige dieser Kinder nie geboren werden. Dies bedeutet dennoch, dass es viele nicht diagnostizierte Kinder geben könnte!

Das AGO2/Leskres-Syndrom wird durch einen Gentest diagnostiziert: Entweder durch einen Ganzgenomtest (Ihr gesamtes genetisches Material) oder durch eine Ganz-Exom-Sequenzierung (nur der Teil Ihres Genoms mit den Anweisungen zur Herstellung von Proteinen).

Wenn Sie einen Gentest durchführen ließen und nicht wissen, wie der Bericht zu interpretieren ist, sehen Sie sich dieses informative Webinar 101 Genetics von ClinGen an (Minuten 5-30, Untertitel verwenden und auf Deutsch übersetzen): Sie erfahren etwas über verschiedene genetische Veränderungen (Insertion, Deletion, Missense, Nonsense, Duplikation, Frameshift, c.1091T>C, p.Met364Thr) und gebräuchliche Begriffe (wahrscheinlich pathogen, Variante mit unklarer Bedeutung, heterozygot, de novo).

Das AGO2-Gen (Argonaute2) reguliert andere Gene, indem es deren Expression unterdrückt.

Ein Gen besteht aus DNA und enthält Anweisungen für Ihre Zellen zur Herstellung von Proteinen, die eine Vielzahl von Aufgaben in Ihrem Körper erfüllen. Auf dem üblichen Weg vom Gen zum Protein wird die DNA eines Gens zunächst in mRNA umgeschrieben und dann in ein Protein übersetzt. Der sogenannte RNA-induced silencing complex (RISC) kann diese Abfolge unterbrechen, indem er die Ziel-mRNA zerstört: Dadurch wird die Expression des Gens unterdrückt. AGO2 spielt eine entscheidende Rolle bei der Erkennung und Unterdrückung von Ziel-mRNAs, und kann diese wohl auch direkt zerschneiden.

Dieser als RNA-Interferenz bezeichnete Prozess spielt eine grundlegende Rolle in unserem Körper, und seine Entdeckung wurde 2006 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet.

Erfahren Sie mehr über DNA, Gene und Proteine in diesem Webinar 101 Genetics von ClinGen (Minuten 2-5).

Erfahren Sie mehr über die Argonauten-Proteine und die RNA-gesteuerte Genregulierung in Prof. Gunter Meisters Übersichtsarbeit Meister Nature Rev Genetics 2013 (Schreiben Sie uns, wenn Sie keinen Zugriff darauf haben).

• Die Regulierung der Genexpression durch Gen-Silencing ist gestört.

• Eine Mutation in einer der beiden Kopien von AGO2 reicht aus, um die Krankheit auszulösen ("autosomal dominant").

• Die genauen krankheitsverursachenden Mechanismen werden noch erforscht.

Durch die Mutation ist die Silencing-Aktivität des RNA-induzierten Silencing-Komplexes, zu dem AGO2 gehört, und die Regulierung der Genexpression gestört: Lessel et al. beobachteten eine fehlerhafte Bildung des RISC-Komplexes und eine verstärkte Bindung an Ziel-mRNAs. 700-1'500 von ~20'000 Genen (4-8%!) waren in von Patienten stammenden Hautzellen fehlreguliert (Lessel et al. 2020). AGO2 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung anderer Gene im gesamten Körper und insbesondere bei der Entwicklung des Gehirns.

Die Wissenschaftler gehen aktuell davon aus, dass Patienten mit AGO2-Syndrom weniger funktionelles AGO2-Protein haben, aber untersuchen dies noch.

Leider gibt es keine Heilung und keine direkte Behandlung... noch nicht.

Physikalische, Sprach- und Beschäftigungstherapien oder Medikamente gegen Anfälle können jedoch helfen, die Symptome zu lindern und die Entwicklung des Kindes zu unterstützen. 

Eine befreundete Leiterin einer integrativen Kindertagesstätte, sagte uns, das Schlimmste was Eltern tun können, sei ihr Kind zu unterschätzen und es nicht zu fördern. Dr. Lessel unterstützt dies und ermutigt "Förderung, Förderung, Förderung... auch wenn Sie keine unmittelbaren Fortschritte sehen". Wenn es zu viel der Therapie wird, sagen Sie auch mal "Stopp".

Wenn Ihr Kind die Diagnose erhalten hat, wenden Sie sich bitte an uns und treten Sie unserer privaten Facebook-Selbsthilfegruppe bei! Angesichts der Seltenheit des Syndroms wissen andere betroffene Familien vielleicht schon mehr über die Krankheit als die Ärzte. Zumindest aber sind wir füreinander da.

Es gibt Hoffnung. Gentherapien haben im letzten Jahrzehnt enorme Fortschritte gemacht und sind nun endlich verfügbar.

• Zwei Gentherapien, Spinraza und Zolgensma, zur Behandlung der muskelschwächenden Krankheit Spinale Muskelatrophie (SMA) wurden 2016 und 2019 zugelassen,

• Eine Gentherapie für das Angelman-Syndrom, eine neurologische Entwicklungsstörung, hat mit der klinischen Prüfung begonnen,

• Für die seltene Krankheit Progeria wurde eine bekannte Wirkstoffsubstanz "repositioniert" und 2020 als Medikament zugelassen. Auch andere Krankheiten haben klinische Studien gestartet oder sind nahe dran (PMM2-CDG, SLC6A1).

Patientenorganisationen für seltene Krankheiten tragen dazu bei, die Grenzen des Möglichen zu erweitern, indem sie als Inkubatoren fungieren und das Risiko in den frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung verringern durch:

• Sammlung von Informationen über die Krankheitslast und demografische Daten der Patienten,

• Bereitstellung von Patientengewebe und Tiermodellen,

• Definition von Ergebnismessungen,

• Finanzierung von Forschungsarbeiten zur Aufklärung von Krankheitsmechanismen und Erbringung von Konzeptnachweisen für Arzneimittelkandidaten.

Lesen Sie mehr in unserer Forschungs-Roadmap.

Gemeinsam mit unseren wissenschaftlichen Beratern und Ihrer Unterstützung werden wir unablässig an Behandlungs- und Heilungsmöglichkeiten arbeiten.

Wir wollen die folgenden therapeutischen Strategien verfolgen, um Behandlungen zu finden:

1. Kleinmolekulare Medikamente zur Steigerung der Produktion oder Aktivität von AGO2, beginnend mit dem Screening bereits zugelassener oder entwickelter Medikamente auf mögliche Effekte

2. RNA-Therapie zum Hochfahren der Produktion von gesundem AGO2 mit einem Spleiss-Antisense-Oligonukleotid (ASO) oder einem ASO für regulatorische Elemente

3.  DNA-Therapie zur Bereitstellung einer funktionellen Kopie von AGO2 (AAV-vermittelte Gentherapie) oder zur Korrektur der Mutation (CRISPR-Base-Editing)

 Erfahren Sie mehr über unsere therapeutische Strategien.