Argonaute 综合征是一组与 Argonaute 基因 AGO1 和 AGO2 的致病性变化相关的疾病。
与 AGO2 基因变化相关的疾病也称为 Lessel-Kreienkamp 或 Leskres 综合征。
Argonaute 综合征是一种罕见的神经发育障碍，表现为运动发育延迟、癫痫发作、说话和理解出现问题以及认知障碍。
它们与 Argonaute 基因 特别是 Argonaute1 （AGO1） 和 Argonaute2 （AGO2）的致病性变化相关。
Piton 教授于 2021 年描述了 AGO1 相关综合征。 Lessel 教授和 Kreienkamp 教授发现了 AGO2 相关综合征，于 2020 年 11 月首次描述了该综合征。 后者在 2021 年初被命名为“Lessel-Kreienkamp 综合征”(OMIM)。
AGO1/2 基因改变是自然发生的，并非由生活方式、饮食或其他环境因素引起。 这种随机变化发生在父母的精子或卵子中，或在卵子与精子结合后的胚胎早期发育期间发生。 如果您是患病者的父母，请确认您没有做错任何事情！
我们每个 Argonaute 基因都有两个拷贝。 AGO1/2 的两个拷贝中只有一个拷贝突变即可以引起疾病（“常染色体显性遗传”）。
在迄今为止确诊的大多数人中，其双亲没有出现 AGO1/2 中的相同基因变化。 双亲中均未发生的基因变化称为“新发”突变。
如果变化是“新发”的，那么另一个孩子再次发生这种疾病的可能性非常低。 在罕见情况下，几个卵子或精子细胞携带相同的基因变化（性腺嵌合体），然后可以遗传给孩子。 如果您愿意，您可以在妊娠期间通过羊膜穿刺术检测 AGO1/AGO2 基因变化。 寻求临床遗传学家的建议。
症状通常出现在婴儿期或儿童早期，严重程度差异很大，覆盖范围广泛（Lessel et al. 2020, OMIM, Schalk et al. 2021）。
非常常见
言语障碍：从言语延迟到无言语
移动性问题：从步行轻度延迟至需要坐轮椅
学习和理解信息困难：轻度至重度智力残障
常见
身体松软
癫痫发作，包括 West 和 Lennox-Gastaut 综合征
新生儿进食困难
行为问题，例如焦虑、多动症、自闭症或攻击行为
MRI 扫描发现脑部异常
牙齿异常
睡眠不佳
不常见
心脏缺陷
视力问题
呼吸问题，尤其是出生时，和睡眠呼吸暂停
由于该疾病是新发的，我们尚不了解其预后 - 我们希望通过建立患者登记库来帮助改变这一情况。
非常罕见。 全球约 85 名患者确诊。 该数字正在增长，我们预计未来几年将会有更多人被诊断出该疾病。
鉴于最近发现该综合征以及该基因目前未被纳入任何基因组合，许多患者可能未被诊断。 科学家预测, 根据基因长度和基因序列，每 100,000 名儿童中就有多达 11 名可能患病，因为基因的一个拷贝发生突变就足以引发疾病。 然而，这些儿童中有一部分可能从未出生。 尽管如此，这意味着可能还有许多未确诊的孩子！
Argonaute 综合征是通过基因检测诊断的：全基因组（所有遗传物质）或全外显子测序（仅基因组中含有蛋白质制造指令的部分）。
如果您的孩子进行了基因检测，并且您不知道如何解读报告，请观看 ClinGen 举办的这场精彩的 101 Genetics 网络研讨会（第 5-30 分钟，使用说明文字并翻译其他语言）：您将了解不同的基因变化（插入、缺失、错义、无义、重复、移码、c.1091T>C、p.Met364Thr）和常见术语（可能的致病性、意义不确定的变异体、杂合、新发）。
Argonaute 蛋白通过使其他基因的表达沉默来调节其他基因。
基因由 DNA 组成，含有对您的细胞产生蛋白质的指令，这些蛋白质在您的体内发挥多种不同作用。 首先，该基因转录为 mRNA，然后翻译成蛋白质。 Argonaute 蛋白是 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 的关键成员。 RISC 可通过破坏 mRNA 来阻止从基因到蛋白质的过程：使基因表达沉默。 AGO1/2 在识别 mRNA 靶点中起着至关重要的作用，AGO2 也可能对 mRNA 进行直接切割（“切片”）。
RNA 沉默途径之一，称为 RNA 干扰，在细胞中发挥着根本性作用，这一发现于 2006 年被授予诺贝尔奖。
欲了解更多关于 DNA、基因和蛋白质的信息，请观看 ClinGen 的101 Genetics 网络研讨会（第 2-5 分钟）。
您可以在 Meister 教授的优秀综述“Meister Nature Rev Genetics 2013”中了解更多关于 Argonaute 蛋白和 RNA 引导的基因调控的信息（如果您无法访问，请给我们发送电子邮件）。
当 AGO1/2 发生突变时，通过基因沉默进行的基因表达调节是有缺陷的。
确切致病机制仍在研究中。
由于 AGO1/2 突变，包含 AGO1/2 的 RNA 诱导的沉默复合物（RISC）的沉默活性，以及基因表达调节受干扰： Lessel 等人观察到 RISC 复合物的错误形成和与靶 mRNA 的结合增强。约 20,000 个基因中的 700 - 1,500 个基因（4-8%）在患者来源的皮肤细胞中上调或下调（Lessel et al. 2020）。 AGO1/2在全身其他基因的调节中，尤其是在大脑发育中发挥着至关重要的作用。
科学家们目前认为，一些基因变化导致蛋白质获得功能（GOF），而其他变化导致蛋白质丧失功能（LOF）。 在这两种情况下，基因调控均存在缺陷。 疾病机制正在研究中。
人类有 4 种 Argonaute 蛋白，称为 AGO1 至 AGO4。 AGO3 缺失也与神经发育障碍相关（Tokita et al. 2015）。
如果您的家人受另一个 Argonaute 基因突变的影响，也欢迎您加入我们的私人 Facebook支持小组！
遗憾的是，目前尚无治愈方法，也没有直接治疗方法…
物理、语言和职业治疗或癫痫发作药物有助于管理症状和支持您孩子的发育。 您的儿科医生可以监督诊疗，以监测发育并确保提供帮助。 几位家长还看过一位专门治疗癫痫的神经科医生。
不要低估您的孩子，永远不要停止支持他们的发育！ Lessel 教授鼓励“不断支持、支持、支持，即使您没有立即看到进展”。
如果您的孩子被确诊，请联系我们，加入我们的私人 Facebook 支持小组!鉴于该综合征罕见，其他受累家庭目前可能比医生更了解该疾病
还有希望。 近十年来基因疗法取得了巨大的进步，并最终走向了患者床边。
2016 年和 2019 年批准了两种基因疗法 Spinraza 和 Zolgensma，用于治疗肌肉消耗性疾病：脊髓性肌萎缩症（SMA），
已开始了旨在研究基于 RNA 的基因疗法治疗的临床研究，这种疗法用于治疗神经发育不良疾病，Angelman 综合征，
罕见病社区人群通过充当孵化者以及通过以下方式降低药物开发早期的风险，来帮助推动事情的进展：
收集关于疾病负荷和患者人口统计学的信息，
使患者组织和动物模型可用，
确定结局指标，
资助研究，阐明疾病机制，并为候选药物建立概念验证。
在我们的科学顾问和您的支持下，我们将不断致力于治疗和治愈疾病。
首先，我们需要了解哪些突变导致蛋白获得功能 (GOF)，哪些导致功能丧失 (LOF)，因为治疗策略是相反的：针对 GOF，策略是停止突变的蛋白，针对 LOF，策略是增加健康突变。
我们旨在寻求以下治疗策略，以寻找治疗方法：
从筛选已获批或开发的脱靶效应药物开始，旨在减少/增加 AGO1/2 生成或活性的小分子药物
RNA 疗法，旨在停止/上调带有剪接反义寡核苷酸 (ASO) 或调节元件 ASO 的 AGO1/2 的产生
DNA 疗法，旨在递送 AGO1/2 的功能性拷贝（AAV 介导的基因疗法-仅 LOF）或纠正突变（基于 CRISPR 的编辑技术）。 基于 CRISPR 的编辑技术是多年来人类治疗方法的结晶。
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