Eerst moeten we begrijpen welke mutaties leiden tot een toename van de functie van het eiwit (GOF) en welke tot een verlies van functie (LOF). De therapeutische strategieën zijn namelijk tegengesteld: stop het gemuteerde eiwit voor GOF en verhoog het gezonde eiwit voor LOF.
We streven naar de volgende strategieën om behandelingen te vinden:
Target AGO1- en AGO2-eiwitten: hergebruiken van bestaande geneesmiddelen of vinden van nieuwe geneesmiddelen op basis van kleine moleculen
Target AGO1- en AGO2-RNA:antisense oligonucleotiden om de activiteit te verhogen voor LOF (splicing) of het gemuteerde eiwit uit te schakelen voor GOF
Target AGO1 en AGO2 DNA: genvervanging therapie (alleen LOF) en gene editing
Een beter begrip van a) ziektemechanismen en b) hoe de ziekte zich presenteert, verkregen uit onze eerdere fasen, zal de ontwikkeling van therapeutische benaderingen sterk sturen.
Lees op deze pagina meer over de drie benaderingen en waarom we erin geloven.
Omdat we nog niet weten welke strategie het beste zal werken, zullen we deze strategieën parallel uitvoeren.
Therapeutische strategieën
Eiwitbehandeling
Kleine molecuul geneesmiddelen om de productie of activiteit van AGO1/2 te verhogen of te verlagen, te beginnen met het screenen van reeds goedgekeurde of ontwikkelde geneesmiddelen op off-target effecten
Wat is het? De meeste geneesmiddelen op de markt bestaan uit kleine molecuulgeneesmiddelen. Hergebruik van een bestaand geneesmiddel kan de snelste en goedkoopste weg naar behandeling zijn. We proberen geneesmiddelen te screenen op off-target effecten op AGO2, up- of downstream biologische processen in patiëntafgeleide modelsystemen.
Kan het werken? Voor een zeldzame, genetisch veroorzaakte ziekte die snel veroudert, heeft een samenwerking van wetenschappers, de industrie en de Progeria Research Foundation met succes een nieuw medicijn op de markt gebracht (FDA, Progeria Research Foundation). Er zijn ook andere zeldzame ziekten die bijna zijn uitgetest met verbluffende resultaten (PMM2-CDG, SLC6A1).
RNA-therapie
Voor gain of function mutaties wordt gemuteerd AGO1/2 uitgeschakeld en voor loss of function mutaties wordt de productie van gezond AGO1/2 met een splicing antisense oligonucleotide (ASO) of regulerend element ASO verhoogd.
Wat is het? Antisense oligonucleotiden (ASO's) zijn een nieuw, veelbelovend type geneesmiddelen dat gericht is op specifieke genafwijkingen. Deze geneesmiddelen stoppen ofwel de genexpressie of corrigeren het verlaagde niveau van een functioneel eiwit in het lichaam. ASO's zijn synthetische ketens van nucleotiden - het materiaal waar onze genen van gemaakt zijn - die zich binden aan complementair doel-mRNA, dat een tussenproduct is tussen gen en eiwit, en zo de genexpressie regelen (klinkt bekend?). Om genexpressie uit te schakelen, wordt een ASO geproduceerd dat gemuteerd AGO1/2 mRNA herkent en de expressie ervan stopt. Om de expressie van AGO2 met ASO's te verhogen, kunnen we een aanpak volgen die mRNA splicing, moduleert, wat onlangs gepubliceerd door Stoke Therapeutics voor andere loss-of-function mutaties, of een aanpak die richt op regulerende elementen.
Kan het werken? Spinraza, een splice-modificerende ASO voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA), werd in 2016 goedgekeurd door de FDA. Stoke's ASO voor het Dravetsyndroom (dat gebruikmaakt van de bovengenoemde aanpak) wordt nu klinisch getest, net als knock-out ASO's voor bijvoorbeeld het Angelman-syndroom. Het artikel van Stoke Therapeutics identificeert al een splicing target voor AGO2. Met covide vaccins, mRNA-therapie in het algemeen is het in de schijnwerpers gekomen en omdat het kan worden aangepast en gericht op een gen is het veelbelovend voor zeldzame ziekten.
DNA-therapie
Een functionele kopie van AGO1/2 afleveren (AAV-gemedieerde gentherapie) of de mutatie corrigeren (CRISPR base editing). Het eerste werkt alleen voor verlies van functie mutaties.
Wat is het? Dit is een geneesmiddel. Gentherapie voegt permanent een nieuw, functioneel gen toe aan het lichaam (bijvoorbeeld adeno-geassocieerd virus 9 (AAV9)-gemedieerde gentherapie) of corrigeert de mutatie (CRISPR base editing). Je kunt meer te weten komen over het concept van gentherapie bij de FDA of in deze korte video gemaakt voor spinale musculaire atrofie (SMA). Deze aanpak vertegenwoordigt een permanente oplossing en is de moeilijkste aanpak. Het afleveren in de hersenen en het vermijden van immuunreacties op de behandeling behoren tot de uitdagingen.
Kan het werken? In een doorbraak heeft de FDA een gentherapie voor een zeldzame vorm van erfelijke blindheid in 2017, en de op AAV9 gebaseerde gentherapie Zolgensma van Novartis voor SMA in 2019. De patiëntenorganisatie SMA speelde een cruciale rol in de ontwikkeling ervan door preklinisch onderzoek te financieren en klinische proeven te ondersteunen. Een andere op AAV gebaseerde gentherapie voor Duchenne spierdystrofie bevindt zich momenteel in de laatste fase van klinische proeven. CRISPR-gebaseerde genbewerking staat nog in de kinderschoenen met de eerste menselijke proeven gericht op het oog of de lever die net van start zijn gegaan. Om dit veld vooruit te helpen, heeft het Amerikaanse National Institute of Health de financiering voor genoombewerking bij mensen verhoogd. De FDA voorspelt dat het tegen 2025 10-20 gentherapieën per jaar zal goedkeuren.
